Волосатоклітинний лейкоз прогноз. Симптоми та лікування волосатоклітинного лейкозу

Catad_tema Рак крові - статті

Волосатоклітинний лейкоз у дорослих

МКБ 10: С91.4

Рік затвердження (частота перегляду): 2016 (перегляд кожні 2 роки)

ID: КР130

Професійні асоціації:

• Національне гематологічне товариство Російське професійне товариство онкогематологів

Затверджено

На XIII Російській конференції з міжнародною участю «Злоякісні лімфоми» у 2016 році.

Узгоджено

Науковою радою Міністерства Охорони Здоров'я Російської Федерації __ __________201_ р.

Інтерферон-? - інтерферон-альфа

ІГХ – імуногістохімічне дослідження

TRAP - тартрат-стійка кисла фосфатаза

КТ-комп'ютерна томографія

ECOG – шкала визначення статусу хворого

ПЛР - полімеразної ланцюгової реакції

терміни та визначення

Імунофенотипування (методом проточної цитометрії)- Визначення фенотипу клітин шляхом виявлення на них CD-маркерів (кластерів диференціювання) в рідкому зразку (кров) або суспензії клітин (кістковий мозок, біологічні рідини).

Імуногістохімічне дослідження- Дослідження фенотипу клітин шляхом визначення CD-маркерів на твердих зразках (парафінових блоках) біоптату кісткового мозку або селезінки.

1. Коротка інформація

1.1 Визначення

Волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ)- Рідкісне хронічне B-клітинне лімфопроліферативне захворювання, що в більшості випадків вражає кістковий мозок і селезінку. Його субстратом є лімфоїдні клітини з характерною морфологією – великі розміри, округле ядро ​​та вирости-«волоски» цитоплазми, від яких походить назва захворювання.

1.2 Етіологія та патогенез

Етіологія ВКЛ, як та інших лейкозів, невідома. У патогенезі захворювання важливу роль відіграє мутація, що активує, V600E гена BRAF. Природний перебіг ВКЛ варіює від доброякісного з повільним наростанням проявів захворювання протягом багатьох років до швидкого прогресування з появою симптомної цитопенії та/або спленомегалії.

1.3 Епідеміологія

ВКЛ становить приблизно 2% від усіх лейкозів дорослих та 8% від інших хронічних лімфопроліферативних захворювань. Цей вид лейкозу найчастіше зустрічається серед чоловіків середньої вікової групи (співвідношення чоловіків і жінок становить 2-4:1, медіана віку – понад 50 років), проте відомі випадки захворювання на молодому (молодше 30-40 років) віці.

1.4 Кодування за МКЛ 10

С91.4 - Волосатоклітинний лейкоз

1.5 Класифікація

Загальноприйнятої класифікації ВКЛ немає, зазвичай виділяють початкову і розгорнуту фази вперше виявленого захворювання, ремісію (повну чи часткову), рецидив (ранній чи пізній), резистентний перебіг захворювання.

1.6. Клінічні ознаки

У типовому випадку КЛ проявляється спленомегалією, (пан)цитопенією, лімфоцитозом з ворсинчастими лімфоцитами, нейтропенією, моноцитопенією.

Клінічні прояви ВКЛ можуть варіювати від мінімальних або взагалі відсутні (і тоді захворювання є випадковою знахідкою при обстеженні) до виражених симптомів спленомегалії та цитопенії. Для ВКЛ характерні лейкопенія з нейтропенією та моноцитопенією, а також анемія та тромбоцитопенія. У 95% випадків у крові пацієнтів виявляють характерні «волосаті» лімфоцити, але кількість їх може бути різною. Типово для ВКЛ збільшення селезінки – від незначного до гігантського, проте трапляються варіанти ВКЛ без спленомегалії. У 15-25% пацієнтів виявляється збільшення вісцеральних лімфовузлів (зазвичай абдомінальних). При виявленні збільшення внутрішньогрудних лімфовузлів потрібне виключення туберкульозного ураження; у разі виявлення поєднання туберкульозу та ВКЛ необхідно проводити лікування обох захворювань одночасно. Клінічні симптоми цитопенії (одно-, дво- або триросткової) залежать від ступеня її вираженості, але в цілому анемія довго буває компенсованою, тромбоцитопенія часто безсимптомна або з помірно вираженим геморагічним синдромом. Основне життєзагрозне ускладнення ВКЛ – запально-інфекційні процеси, схильні до септичної течії та абсцедування. Нейролейкемія нехарактерна для ВКЛ, менінгеальні симптоми вимагають виключення бактеріального, вірусного або туберкульозного менінгіту. Специфічне ураження нелімфатичних органів зустрічається також дуже рідко, клінічна картина при цьому може бути відсутнім або залежить від локалізації ураження (шкіра, кістки, легені, нирки, центральна нервова система та ін.). Винятком служить специфічна дифузна лімфоїдна інфільтрація печінки, що завжди присутня при ВКЛ, але зазвичай не призводить до збільшення або порушення функції органу. Вкрай рідко при ВКЛ зустрічається ізольоване екстрамедулярне ураження - наприклад, ураження осьового скелета (хребці, криж, таз) з м'якотканним компонентом. Наявність екстрамедулярного вогнища ураження має бути верифіковано морфологічним, імунофенотипічним (переважно) або імуногістохімічним дослідженням, а у разі ізольованого екстрамедулярного ураження (за відсутності типової картини ВКЛ) – визначення мутації BRAFV600E.

Частота народження клініко-лабораторних проявів ВКЛ:

Спленомегалія – у 80% пацієнтів.

Лейкопенія – у 70% пацієнтів.

Нейтропенія – у 75% пацієнтів.

Моноцитопенія – у 90% пацієнтів.

«Волосаті» лімфоцити в мазках периферичної крові – у 95% пацієнтів.

Тромбоцитопенія – у 80% пацієнтів.

Анемія – у 70% пацієнтів.

Абдомінальна лімфаденопатія – у 15-25% пацієнтів.

Моноклональна гаммапатія – у 10% пацієнтів.

2. Діагностика

Діагноз ВКЛ встановлюється за сукупністю лабораторних та інструментальних даних дослідження крові, кісткового мозку, селезінки.

2.1. Скарги та анамнез

При вираженій анемії – слабкість, задишка, серцебиття, запаморочення, що посилюються під час фізичного навантаження.

При вираженій тромбоцитопенії – геморагічний синдром (рідко).

При нейтропенії – гіпертермія, часті інфекційно-запальні захворювання, іноді з тяжким життєзагрозним перебігом (абсцедування, пневмонія, сепсис)

При спленомегалії – ущільнення та почуття тяжкості в епігастрії та лівій половині живота.

Оскільки захворювання в більшості випадків розвивається поступово та тривало, скарги довго можуть бути відсутніми, незважаючи на виражену цитопенію та спленомегалію.

2.2. Фізичне обстеження

Огляд органів і систем з оцінкою ознак анемії, геморагічного синдрому, запальних вогнищ;

Пальпація всіх периферичних груп лімфатичних вузлів, печінки, селезінки, огляд мигдаликів та порожнини рота;

Визначення наявності В-симптомів;

Визначення статусу за ECOG (0-4).

2.3. Лабораторна діагностика

Коментарі:у препараті мазка крові виявляються «ворсинчасті» лімфоїдні клітини більшого розміру, з гомогенним розрідженим хроматином ядра округлої або овальної, рідше бобоподібної форми, з досить широкою блідою цитоплазмою, з нерівним, фестончастим, з відростками або ворсинками краєм

Коментарі:у кістковому мозку подібних «ворсинчастих» лімфоцитів часто більше, ніж у крові. Однак можлива складність аспірації кісткового мозку («суха пункція»), що пов'язано з фіброзом кісткового мозку при ВКЛ.

Коментарі: трепанобіопсія в більшості випадків необхідна для встановлення діагнозу ВКЛ, оскільки дозволяє виявити лімфоїдну інфільтрацію з характерними саме для ВКЛ рисами, оцінити резерви кровотворення, а також провести диференціальний діагноз із аплазією кровотворення. У трепанобіоптаті при ВКЛ виявляється зменшення кількості елементів нормального гемопоезу та дифузна або дифузно-вогнищева інфільтрація кісткового мозку «пухло» розташованими лімфоїдними клітинами середнього розміру з неправильною формою ядра і досить широкою цитоплазмою з нерівним краєм. Типовий фіброз, порушення мікроциркуляції як полів крововиливів, розтягнутих синусів - картина, що дозволяє морфологічно відрізнити цей вид лейкозу з інших захворювань. При необхідності на матеріалі трепанобіоптату можна провести імуногістохімічне дослідження (ГГХ).

Коментарі:Визначення імунофенотипу пухлинних лімфоцитів є обов'язковим для верифікації діагнозу ВКЛ. Для цього використовуються два взаємодоповнюючі методи: проточна цитометрія та імуногістохімічне дослідження. Не виявлено єдиного маркера ВКЛ, тому для точного діагнозу необхідно оцінювати досить широку панель В- і Т-клітинних СD-маркерів, включаючи маркери, типові для ВКЛ. При проточній цитометрії виявляються сильна експресія CD19, CD20, CD22, CD79a, відсутність експресії CD5, СD10, CD23, CD43 і експресія типових для ВКЛ CD11c, CD25, CD103, FMC7, CD123, CD200, Зрідка зустрічаються для ВКЛ маркерів CD10 (до 20%) та CD23, рідше CD5.

Коментарі: мутація BRAF V600E виявиться при ВКЛ більш ніж у 95% випадків і відрізняє його від інших В-клітинних лімфпроліферативних захворювань, а також від варіантної форми ВКЛ та лімфоми червоної пульпи селезінки. Ця мутація може бути виявлена ​​методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у клітинних зразках крові або кісткового мозку, або при імуногістохімічному дослідженні з відповідним антитілом. Визначення мутації BRAF V600E необхідно виконувати у діагностично складних випадках (для підтвердження діагнозу) та у хворих з ранніми рецидивами або з резистентним перебігом ВКЛ (для визначення можливості застосування препарату-інгібітора мутації BRAF V600E).

Коментарі:ІГХ трепанобіоптату або біоптату селезінки при ВКЛ виявляє експресію CD20, Annexin A1, TRAP, CD25, CD103, DBA.44(CD72), CD11c, CD123, Cyclin D1 (у більшості випадків слабка ядерна експресія). Пухлинні клітини не експресують CD5, CD10, CD23 (у поодиноких випадках може бути слабка експресія на частини клітин). Для варіантної форми ВКЛ характерна відсутність CD25, CD123, TRAP, Annexin A1

Коментарі:наявність TRAP типово для ВКЛ, але у зв'язку з меншою специфічністю поступилося місцем проточної цитометрії і застосовується в даний час для обмежено.

• Рекомендується дослідження моноклональної секреції методом імунохімічного дослідження сироватки крові та добової сечі.

2.4. Інструментальна діагностика

Коментарі:у більшості випадків виявляється спленомегалія від помірної до значної, без осередкового ураження тканини селезінки. Збільшення вісцеральних лімфовузлів визначається приблизно 20% випадків, частіше незначно, але може бути і у вигляді конгломератів (особливо в молодому віці).

Рекомендується виконання КТ грудної порожнини у разі виявлення масивного збільшення абдомінальних та заочеревинних лімфовузлів, при гіпертермії, легеневих симптомах для виключення пневмонії, плевриту, абсцесу легені,

Коментарі: При виявленні внутрішньогрудної лімфаденопатії необхідне фтизіатричне обстеження для виключення туберкульозу.

2.5. Інша діагностика

Коментарі:специфічне ураження органів та тканин при ВКЛ доводиться лише при морфологічному дослідженні з імунофенотипічним або ІГХ дослідженням

3. Лікування

Метою терапії ВКЛє максимальна елімінація пухлинного клону з досягнення тривалої повної ремісії. В основі терапії ВКЛ нині лежить використання аналогів нуклеозидів (кладрибіну та пентостатину). Застосування цих препаратів порівняно за ефективністю і дозволяє досягти повної ремісії та довгострокового виживання у більшості пацієнтів. Додавання до терапії ритуксимабу може покращити результати терапії у групах із несприятливими факторами прогнозу.

Моно- та поліхіміотерапія ВКЛ різними іншими цитостатиками неефективна. Глюкокортикостероїди протипоказані через неефективність у лікуванні ВКЛ та суттєве збільшення частоти та тяжкості інфекційних ускладнень з високою летальністю при їх тривалому застосуванні. Терапія гранулоцитарними ростовими факторами в більшості випадків не показана, за винятком тривалої та глибокої нейтропенії (агранулоцитозу) у хворого з тяжкими інфекційними ускладненнями. У разі глибокої анемії, за винятком інших причин анемії (дефіцит заліза або вітаміну В12, і т.д.), короткочасно застосовуються еритропоетин.

Показання до початку терапії визначаються індивідуально. При неглибокій цитопенії та відсутності симптомів захворювання допускається вичікувальна тактика, за умови можливості регулярного контролю над пацієнтом.

До початку лікування крім вищезгаданих діагностичних досліджень необхідно виконати рутинне обстеження пацієнта (загальний біохімічний аналіз крові, аналіз сечі, рентгенологічне або комп'ютерно-томографічне дослідження грудної порожнини, електрокардіографія, при показаннях – додаткові дослідження) для уточнення соматичного статусу та наявності супутніх захворювань.

При лікуванні хворих на ВКЛ необхідна крайня настороженість щодо інфекцій – на фоні нейтропенії часто розвиваються пневмонії, синусити, абсцеси у підшкірній клітковині, міжм'язові абсцеси (особливо у м'язах ніг). Гіпертермія при ВКЛ, на відміну від лімфом, не є симптомом інтоксикації та свідчить про наявність інфекційно-запального процесу, що часто без чітко визначеної локалізації. Вогнища інфекції при ВКЛ схильні до швидкої генералізації та вимагають невідкладного призначення антибактеріальної терапії. Нерідко поєднання ВКЛ із туберкульозом.

Основною невирішеною проблемою в лікуванні ВКЛ у даний час є визначення тактики лікування резистентних форм ВКЛ та варіантного ВКЛ.

Оцінка відповіді на лікування

Ефект лікування проявляється поступово, у міру зменшення лімфоїдної інфільтрації в кістковому мозку та селезінці та паралельного відновлення елементів нормального кровотворення, тому судити про ефективність терапії необхідно за динамікою лабораторних показників та розмірів селезінки протягом тривалого періоду часу.

Так, оцінка ефективності застосування інтерферону-? проводиться не раніше, ніж через 8 тижнів після початку його застосування. При цьому на тлі застосування інтерферону-? ще до зменшення лімфоцитозу збільшуються кількість тромбоцитів та рівень гемоглобіну, зменшується розмір селезінки за рахунок зниження ступеня інфільтрації кісткового мозку та селезінки пухлинними лімфоцитами. Терапія вважається ефективною за наявності позитивної динаміки за всіма або декількома параметрами (зменшення цитопенії, лімфоцитозу та моноцитопенії, скорочення розмірів селезінки та вісцеральної лімфаденопатії). При зниженні лімфоцитозу в крові приблизно до 50% застосування інтерферону-? завершують та проводять курс хіміотерапії аналогом пуринів.

На фоні курсу лікування аналогом пуринів відзначаються закономірна лімфопенія, і одночасно приріст тромбоцитів та рівня гемоглобіну. Протягом першого місяця відзначається збільшення формених елементів крові, проте повне відновлення гемограми може вимагати кількох місяців, тому за наявності позитивної динаміки показників крові повнота кістковомозкової ремісії оцінюється не раніше ніж через 6-12 місяців після закінчення хіміотерапії.

Критерії ремісії та резидуальної (залишкової) хвороби більшістю дослідників прийняті наступні:

Повна ремісія:

Відсутність цитопенії: гемоглобін > 120 г/л; нейтрофіли > 1,5 х 10^9/л; тромбоцити > 100 х 10^9/л.

Відсутність органомегалії: нормалізація розмірів селезінки, вісцеральних лімфовузлів.

Відсутність «ворсинчастих» лімфоцитів у периферичній крові та< 1% в костном мозге.

Деякі дослідники виділяють повну ремісію з резидуальною хворобою – за наявності 1-5% «ворсинчастих» лімфоцитів у кістковому мозку.

Часткова ремісія:

Відсутність цитопенії: гемоглобін > 120 г/л; нейтрофіли > 1,5 x 10^9/л; тромбоцити > 100 х 10^9/л.

Зменшення органомегалії та інфільтрації кісткового мозку більш ніж на 50%.

Відсутність «ворсинчастих» лімфоцитів у периферичній крові, але >5% у кістковому мозку.

Поліпшенням вважається нормалізація одного із параметрів без погіршення інших.

Тривалою вважається ремісія довше 5 років.

Роль мінімальної залишкової хвороби при ВКЛ

Незважаючи на дуже хорошу клінічну відповідь на терапію пентостатином та кладрибіном, відомо, що практично у всіх пацієнтів після закінчення лікування визначається мінімальна залишкова хвороба (МГБ). При оцінці якості ремісії після проведеної терапії для виявлення МОБ одного гістологічного дослідження кісткового мозку недостатньо, проводиться імуногістохімічне дослідження з використанням анти-СD20 антитіла для виявлення залишкової популяції В-лімфоцитів, які можуть розташовуватися як кластерами (більше трьох CD20-позитивних лімфоїдних клітин) та дифузно.

Дані деяких досліджень показали, що при проведенні терапії ВКЛ аналогами пуринів у комбінації з ритуксимабом у 90% пацієнтів за допомогою молекулярних та імунологічних тестів МОБ не виявляється. У той же час продемонстровано, що МГБ може виявлятися у хворих протягом багатьох років без ознак рецидиву та прогресії захворювання. Таким чином, повна ерадикація МГБ не повинна бути метою лікування ВКЛ у рутинній клінічній практиці.

• Рекомендується при вирішенні питання про початок лікування орієнтуватися на наступні показання: цитопенія, що виражена або посилюється, наявність інфекційних ускладнень і симптомна спленомегалія.

3.1 Консервативне лікування

Коментарі: показаний до застосування як 1 етап лікування для корекції нейтропенії та профілактики тривалого мієлотоксичного агранулоцитозу. Залежно від показників гемограми та індивідуальної переносимості доза інтерферону-? може варіювати від 1 до 5 млн МО та від 2 разів на тиждень до щоденного застосування. У зв'язку з частим розвитком грипоподібного синдрому на початкових етапах застосування інтерферону-? терапію слід починати з дози 1 млн МО на фоні антипіретиків, поступово збільшуючи дозу до стандартної (3 млн МО). При глибокій лейкопенії інтерферон-? необхідно застосовувати з обережністю, не форсуючи дозу (через ризик тимчасового посилення лейкопенії). Метою застосування інтерферону-? є зниження числа лімфоцитів у гемограмі до рівня<50%, что позволяет избежать агранулоцитоза и инфекционных осложнений после курса аналога пуринов. Параллельно, как правило, происходит сокращение размеров селезенки. Интерферон-? можно не применять при незначительном лимфоцитозе и минимальной инфильтрации костного мозга и отменять в случае непереносимости или развития осложнений.

Коментарі: при ВКЛ застосовують 1 короткий (7 або 5 днів) курс кладрибіну. У рандомізованих дослідженнях не було виявлено відмінностей у ефективності та переносимості препарату за різних режимів введення. Однакова біодоступність кладрибіну при підшкірному та болюсному введенні була підтверджена даними фармакологічних досліджень. Враховуючи зручність щоденного підшкірного введення препарату, цей режим є кращим у терапії ВКЛ. Якщо терапія кладрибіном призначається з будь-якої причини без попереднього курсу інтерферону? та в умовах глибокої нейтропенії, у ослабленого хворого – можливе проведення лікування у дробовому режимі: 1 введення на тиждень. Лікування кладрибіном не вимагає спеціальної супутньої терапії (тобто не призначаються антиеметики, водне навантаження), за винятком застосування котримоксазолу та ацикловіру для профілактики інфекцій (за показаннями; обов'язково у разі нейтропенії – до відновлення нейтрофілів >1,0 х 10^ 9/л).

Рекомендується застосування пентостатину в дозі 4 мг/м2 кожні 2 тижні до досягнення максимальної відповіді з наступними однією або двома додатковими ін'єкціями для консолідації досягнутого ефекту (зазвичай 4-10 введень).

Коментарі: пентостатин - інший аналог пурину, рівнозначний за ефективністю з кладрибіном. Однак необхідно враховувати, що проведення терапії пентостатином можливе лише пацієнтам із збереженою функцією нирок (кліренс креатиніну має бути не менше 60 мл/хв.). При кліренсі від 40 до 60 мл/хв доза редукується вдвічі. Препарат вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії обсягом 1500 мл.

3.2 Хірургічне лікування

Коментарі: при ВКЛ видалення селезінки швидко ліквідує цитопенію, але лише у 20% хворих – на тривалий термін; у більшості ж ефект спленектомії зберігається менше 1 року з неминучою надалі прогресією захворювання. В даний час спленектомія застосовується обмежено: при симптомній тромбоцитопенії, при неефективності або непереносимості лікарської терапії, при ускладненнях спленомегалії (інфаркти, розрив), а також при вираженій спленомегалії (більше 10 см нижче реберної дуги), що поєднується з незначною ураженням кісток

3.3 Лікування екстрамедулярного ураження

До появи ефективної системної терапії ВКЛ інтерфероном-? та аналогами пурину, для лікування екстрамедулярного ураження застосовувалося хірургічне лікування та променева терапія. В даний час загальновизнано, що лікування ВКЛ з екстрамедулярним ураженням має бути системним – інтерферон-?** та/або аналоги пурину (кладрибін**), можливе з додаванням до терапії ритуксимабу**. Локальне лікування (висічення, опромінення) може застосовуватися лише додатково за наявності показань. При адекватній системній терапії специфічне ураження органів та тканин при ВКЛ не є фактором, що погіршує прогноз захворювання.

4. Реабілітація

Спеціальних методів реабілітації при ВКЛ немає. Реабілітація при виникненні ускладнень протягом захворювання та лікування проводиться у межах відповідних нозологій. Рекомендується вести здоровий спосіб життя, виключити надмірну інсоляцію та теплові фізіопроцедури.

5. Профілактика та диспансерне спостереження

Методів профілактики ВКЛ нині немає, оскільки невідомий етіологічний чинник(и), які ведуть розвитку захворювання.

Після завершення курсу лікування аналогом пурину необхідне спостереження за пацієнтом з оцінкою динаміки показників клінічного аналізу крові та розміру селезінки. Період відновлення мієлопоезу може бути тривалим, тому якщо у хворого після проведеного курсу лікування аналогом пурину відзначається позитивна динаміка – зникнення «ворсинчастих» лімфоцитів та тенденція до відновлення показників крові, скорочення розміру селезінки, то повноту досягнутої ремісії оцінюють не раніше, ніж через 6-1 міс. після лікування. Оскільки у всіх хворих у ремісії захворювання зберігається мінімальна залишкова хвороба, рецидиви ВКЛ з часом розвиваються у переважній більшості випадків, з частотою виявлення до 35% при медіані спостереження 5 років та до 50% при медіані 10 років. Рецидиви можуть виникати частіше і в більш ранні терміни у молодих хворих (дебют захворювання віком до 45 років) і при досягненні лише часткової ремісії. Для своєчасного виявлення рецидиву ВКЛ необхідний контроль клінічного ан.крові не рідше 2 разів на рік і розміру селезінки не рідше 1 разу на рік. Рецидив захворювання може бути підтверджено виявленням «ворсинчастих» лімфоцитів з відповідним ВКЛ фенотипом у крові чи кістковому мозку. У разі раннього рецидиву або резистентного перебігу захворювання обов'язковим є гістологічне дослідження кісткового мозку та визначення мутації BRAFV600E.

6. Додаткова інформація, що впливає на перебіг та результат захворювання

6.1. Лікування ВКЛ у період вагітності

При встановленні діагнозу ВКЛ у вагітної тактика лікування визначається терміном вагітності та вираженістю симптомів захворювання. За наявності клінічних показань до лікування безпечним у період вагітності є застосування інтерферону-?**, оскільки цей препарат не має негативного впливу протягом вагітності, пологи, розвиток плода. При виявленні ВКЛ на ранніх термінах вагітності лікувальною опцією може бути спленектомія з подальшим спостереженням та відстроченням лікування до розродження, або із застосуванням інтерферону-?** при необхідності подальшого лікування до пологів. Застосування аналогів пурину (кладрибіну**) та/або ритуксимабу** у період вагітності не рекомендується, але може бути виконано за життєвими показаннями у III триместрі вагітності.

6.2 Лікування рецидивів та рефрактерних форм ВКЛ

Більшість пацієнтів, які отримували терапію аналогами пуринів, у разі рецидиву захворювання досягають повторної ремісії як при терапії пентостатином, так і кладрибіном**. Вибір препарату на лікування рецидиву залежить від тривалості першої ремісії. Якщо вона тривала менше 2 років, рекомендується заміна пентостатину на кладрибін** (і навпаки) через відсутність перехресної резистентності між ними. Якщо ремісія була тривалою, можливе застосування препарату, який використовувався у першій лінії лікування. Тривалість досягнутих повних ремісій залежить від кількості ліній попередньої терапії, проте кількість хворих із повними ремісіями від курсу до курсу зменшується. Незалежно від вибраного препарату, при лікуванні рецидиву рекомендовано додавання до аналогу пурину ритуксимабу**, особливо якщо тривалість першої ремісії була менше 5 років, проте монотерапія ритуксимабом** не рекомендується через її низьку ефективність.

У поодиноких випадках резистентності ВКЛ до аналогів пуринів може бути рекомендований один з наступних варіантів лікування (або їх послідовне застосування):

Додавання до аналогу пурину ритуксимабу** 375 мг/м2 (4-8 введень, режим введень може варіювати від щотижневого до щоквартального).

Інтерферон-?** 3 млн МО/день до досягнення максимальної відповіді з наступним переходом на введення цієї дози 3 рази на тиждень.

Бендамустин** 90 - 70 мг/м2 в 1 - 2 дні, переважно у поєднанні з ритуксімабом** 375 мг/м2 в 1 день, 6 курсів з інтервалом 28 днів.

При резистентному перебігу ВКЛ (у тому числі при резистентності до всіх перелічених схем лікування) є позитивний досвід досягнення повної ремісії при застосуванні інгібітора мутації BRAFV600E – препарату вемурафеніб. Препарат показаний лише для випадків з підтвердженою мутацією BRAFV600E. Оптимальний режим застосування вемурафенібу вивчається, найапробованіший режим застосування – у дозі 480 мг на добу протягом 2 і більше місяців, з корекцією терапії в залежності від досягнутого ефекту. У разі масивної спленомегалії може застосовуватися спленектомія, але як правило одна спленектомія не призводить до ремісії і слідом за нею потрібне проведення системної терапії.

В якості альтернативи при резистентному перебігу ВКЛ у рамках клінічних досліджень вивчається застосування антитіл анти-CD22 та анти-CD25.

6.3 Діагностика та лікування варіантної форми ВКЛ

Варіантний ВКЛ в останній класифікації ВООЗ 2008 р. розглядається як окрема нозологічна форма у розділі «Лімфома/лейкоз селезінки, що не класифікується», разом з лімфомою червоної пульпи селезінки. Варіантний ВКЛ є ще більш рідкісною патологією, ніж класична форма захворювання і становить приблизно 10% від усіх випадків ВКЛ. Чітке розмежування в-ВКЛ від класичного ВКЛ та від лімфоми червоної пульпи селезінки часто представляє проблему, зважаючи на схожість клінічної картини та багатьох діагностичних параметрів.

Клінічні прояви класичного ВКЛ, варіантного ВКЛ та лімфоми червоної пульпи селезінки в загальних рисах схожі, проте при варіантному ВКЛ та лімфомі червоної пульпи селезінки частіше спостерігається лейкоцитоз та абсолютний лімфоцитоз, без моноцитопенії. Кістковий мозок зазвичай гіперклітинний, з мінімальними ознаками фіброзу. Морфологічно «ворсинчасті» лімфоцити при варіантному ВКЛ мають більшу схожість з пролімфоцитом, їх ядро ​​часто містить 1-2 великі нуклеоли. Відмічено, що при лімфомі червоної пульпи селезінки лімфоїдна поразка в гістологічному препараті кісткового мозку буває мізерною, і іноді виявляється лише при імуногістохімічному дослідженні трепанобіоптату.

Для фенотипу варіантного ВКЛ та лімфоми червоної пульпи селезінки, на відміну від класичної форми ВКЛ, характерна відсутність експресії CD25, CD123, за наявності інших типових для ВКЛ маркерів, але з меншим ступенем експресії: CD11c, CD103, FMC7. Крім цього, при варіантному ВКЛ та лімфомі червоної пульпи селезінки зазвичай відсутні TRAP та Annexin A1.

Також для варіантного ВКЛ та лімфоми червоної пульпи селезінки, на відміну від класичного ВКЛ, характерна відсутність мутації BRAF V600E у лейкозних клітинах.

Лікування варіантної форми ВКЛ досі однозначно не визначено. Внаслідок рідкості захворювання рандомізованих клінічних досліджень порівняно ефективності різних методів лікування при варіантному ВКЛ не проведено. За даними більшості дослідників, аналоги пурину менш ефективні, і частіше дозволяють досягти лише часткової ремісії чи покращення. Використовуються всі перераховані вище методи лікування, переважним вважається поєднання аналога пурину з ритуксимабом. Застосовується тривала терапія інтерфероном-?. При вираженій спленомегалії у першій лінії лікування використовують спленектомію. Вивчається ефективність лікування антитілами анти-CD22 та анти-CD25. У молодих пацієнтів з резистентним перебігом захворювання можливе лікування із застосуванням алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Не показано застосування вемурафенібу через відсутність мутації BRAFV600E при варіантному ВКЛ.

Критерії оцінки якості медичної допомоги

Критерії якості

Рівень достовірності доказів

Виконано клінічний аналіз крові з цитологічним (морфологічним) дослідженням лейкоцитів (лімфоцитів) у мазку периферичної крові

Виконано морфологічне (цитологічне) дослідження препарату кісткового мозку

Виконано морфологічне (гістологічне) дослідження препарату кісткового мозку

Виконано імунофенотипування лімфоцитів крові або препарату кісткового мозку методом проточної цитометрії

Виконано ультразвукове та/або комп'ютерно-томографічне дослідження органів черевної порожнини.

Виконано імуногістохімічне дослідження трепанобіоптату кісткового мозку (за наявності медичних показань)

Виконано визначення тартрат-стійкої кислої фосфатази (TRAP) у лімфоцитах крові та/або кісткового мозку (за наявності медичних показань)

Виконано визначення мутації BRAF V600E у лімфоцитах крові або кісткового мозку (за наявності медичних показань)

Виконано імунохімічне дослідження сироватки крові та добової сечі (за наявності медичних показань)

Список літератури

Bouroncle B.A.; Wiseman B.K.; Doan C.A. Leukemic reticuloendotheliosis. Blood. 1958; 13:609-630.

Went P.T.; Zimpfer A.; Pehrs A. та ін. Висока специфічність комбінованого TRAP і DBA.44 expression for hairy cell leukaemia. American Journal of Surgical Pathology. 2005; 29: 474-478.

Falini B.; Tiacci E.; Liso A. та ін. Додаткова diagnostic assay for hairy cell leukaemia при імуноцитохімічному виявленні annexin A1 (ANXA1). Lancet. 2004; 363: 1869-1870

Foucar K.; Falini B.; Catovsky D; Stein H. Hairy cell leukaemia. В: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. (ed. by Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al.), pp. 188-190. IARC Press, Lyon. 2008

Miranda R.N.; Briggs R.C; Kinney M.C. та ін. Імуноісторичне визначення cyclin D1 за допомогою оптимізованих умов є високо специфічним для глибокого стовбура лімфома і шкірного слою leukaemia. Modern Pathology. 2000; 13:1308-1314

Chen Y.H.; Tallman M.S.; Goolsby C.; Peterson L. Immunophenotypic variations in hairy cell leukemia. American Journal of Clinical Pathology. 2006;125:251-259

Del Giudice I.; Matutes E.; Morilla R. та ін. Диагностика значення CD123 в B-cell disorders with hairy or villous lymphocytes. Haematologica. 2004; 89: 303–308

Tiacci E.; Trifonov V.; Schiavoni G. та ін. BRAF mutations in hairy cell leukemia. New England Journal of Medicine. 2011;364:2305–2315

Else M.; Dearden C.E.; Matutes E. та ін. (2009) long-term протягом 233 пацієнтів з hairy cell leukaemia, повторюваних спочатку з пентостатіном або cladribine, наприкінці 16 років з diagnosis. British Journal of Haematology. 2009; 145: 733-740

Mercieca J.; Puga M.; Matutes E. та ін. Incidence and significance abdominal lymphadenopathy in hairy cell leukaemia. Leukaemia і Lymphoma. 1994; 14 (Suppl. 1): 79-83

Mercieca J.; Matutes E.; Emmett E. та ін. 2-chlordeoxyadenosine в дослідженні артеріального леукаемії: різниці в відповіді в пацієнтів без abdominal lymphadenopathy. British Journal of Haematology. 1996;93:409–411

Аль-Раді Л.С.; Пивник О.В. Особливості перебігу та сучасна тактика терапії волосатоклітинного лейкозу. Клінічна онкогематологія. Фундаментальні дослідження та клінічна практика. 2009;2(2):111-120

Maloisel F.; Benboubker L.; Gardembas M. та ін. Протягом тривалого перебування з pentostatin treatment в hairy cell leukemia в пацієнтів. A French retrospective study of 238 пацієнтів. Leukemia. 2003;17:45–51

Dearden C.E.; Else M.; Catovsky D. Long-term результати для пентостатину і кладрибінного лікування плодородних клітин leukemia. Leukaemia і Lymphoma. 2011;52(Suppl. 2):21–24

Zinzani P.L.; Tani M.; Marchi E. та ін. Long-term нижче-за front-line treatment of hairy cell leukemia with 2-cholordeoxyadenosine. Haematologica. 2004;89:309–313

Zinzani P.L.; Pellegrini C.; Stefoni V. та ін. (2010) Hairy cell leukaemia: evaluation of the longterm outcome in 121 patients. Cancer. 2010;116:4788–4792

Cervetti G.; Galimberti S.; Andreazzoli F. та ін. Rituximab є доцільністю для minimal residual disease in hairy cell leukaemia. European Journal of Haematology. 2004; 73: 412–417

Juliusson G.; Heldal D.; Hippe E. та ін. Субcutaneous injections з 2- chlorodeoxyadenosine для symptomatic hairy cell leukaemia. Journal of Clinical Oncology. 1995; 13:989-995

Robak T.; Jamroziak K.; Gora-Tybor J. та ін. Cladribine в weekly versusdaily schedule для untreated hairy cell leukemia: final report від Polish Adult Leukaemia Group (PALG) of prospective, randomised, multicenter trial. Blood. 2007;109:3672–3675

Zenhausern R.; Leupin N.; Hsu Schmitz S.F. та ін. А randomized study daily versus weekly administration of 2 chlorodeoxyadenosine в пацієнтів з hairy cell leukemia. Blood. 2007;110:1352a

Chadha P.; Rademaker A.W.; Mendiratta P. та ін. (2005) Дозволяє статевий простір leukaemia з 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA): тривалий час продовжується в Northwestern University experience. Blood. 2005;106:241–246

Liliemark J.; Albertioni F.; Hassan M.; Juliusson G. (1998) On the bioavailablity of oral and subcutaneous 2-chloro-2'-deoxyadenosine in human: alternative routes of administration. Journal of Clinical Oncology. 1998;10:1514–1518

Kope? I.; Debski R.; Samsel M. Hairy cell leukemia in pregnancy. Ginekol Pol. 2005; 76 (11): 898-901

Pileri S.; Sabattini E.; Poggi S. та ін. Боно мук biopsy в hairy cell leukaemia (HCL) пацієнтів, histological і immunohistological analysis of 46 cases treated with different therapies. Leukemia та Lymphoma. 1994; 14 (Suppl.1): 67-71

Konwalinka G.; Schirmer M.; Hilbe W. та ін. Мінімальний residual disease in hairy cell leukaemia по treatment with 2 chlorodeoxyadenosine. Blood Cells Molecules and Diseases. 1995; 21:142–151

Cervetti G.; Galimberti S.; Andreazzoli F. та ін. Rituximab є доцільністю для minimal residual disease in hairy cell leukaemia extended follow-up. British Journal of Haematology. 2008;143:296–298

Else M.; Osuji N.; Forconi F. та ін. Роль ритуксимабу в комбінації з пентостатіном або кладрибіном для лікування реcurrent. refractory hairy cell leukaemia. Cancer. 2007;110:2240–2247

Ravandi F.; Jorgensen J.L.; O'Brien S.M. та ін. Ераdication minimal residual disease in hairy cell leukaemia. Blood. 2006;107:4658–4662

Sigal D.S; Sharpe R.; Burian C.; Saven A. Вельми тривалий термін еdication minimal residual disease in patients with hairy cell leukaemia after single course of cladribine. Blood. 2010; 115,1893-1896

Аль-Раді Л.С.; Пивник А.В.; Зінгерман Б.В.; Кравченко С.К. Лікування рецидивів волосатоклітинного лейкозу. Терапевтичний архів. 2012;84(7):4-9

Else M.; Dearden C.E.; Matutes E. та ін. Rituximab with pentostatin або cladribine; ефективне комбінація обороту для hairy cell leukaemia after disease recurrence. Leukemia та Lymphoma. 2011; 52 (Suppl. 2), 75-78

Grever M.R. How I treat hairy cell leukaemia. Blood. 2010;115:21–28

Thomas D.A.; O'Brien S.; Bueso-Ramos C. та ін. (2003) Rituximab в розрізаних або рефракторних шкірних клітин leukemia. Blood. 2003; 102: 3906-3911

Nieva J.; Bethel K.; Saven L. Phase 2 Study of rituximab у дослідженні cladribine-failed patients with hairy cell leukaemia. Blood.2003;102:810–813

Dearden C.; Catovsky D. (1990) Treatment of hairy cell leukaemia with 2-deoxycoformycin. Leukemia та Lymphoma. 1990; 1:179–185

Catovsky D. Clinical experience with 2-deoxycoformycin. Hematology and Cell Therapy. 1996; 38: S103-S107

Summers T.; Jaffe E. Hairy cell leukemia diagnostic criteria and differential diagnosis. Leukemia та Lymphoma. 2011; 52 (Suppl. 2), 6-10

Robak T. Management of hairy cell leukemia variant. Leukemia та Lymphoma. 2011; 52 (Suppl. 2), 53-56

Noel P. Definition of remission, minimal residual disease, and relapse in hairy cell leukemia bone marrow biopsy histology and immunophenotyping. Leukemia та Lymphoma. 2011; 52 (Suppl. 2), 65-68

Daver N.; Nazha A.; Kantarjian H.M. та ін. Додаток до статевої клітини leukemia під час розбіжності: є purine аналоги і ритуксимаб надійні терапетичні можливості. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013;13(1):86-9

Dietrich S.; Glimm H.; Andrulis M. та ін. BRAF Inhibition in Refractory Hairy-Cell Leukemia N Engl J Med 2012 366;21

Урнова О.С.; Аль-Раді Л.С.; Кузьміна Л.А.; Карякіна А.А.; Коврігіна А.М.; Двірник В.М.; Якутік І.А.; Сударіков А.Б.; Паровичнікова Є.М.; Савченко В.Г. Успішне застосування вемурафенібу у хворого з резистентною формою волосатоклітинного лейкозу. Терапевтичний архів, 2013 №7, с.76-78.

Sari E.; Nagy Z.G.; Baghy K. та ін. Дослідження рефракторної шкірної клітини leukemia with BRAF-inhibitor: lessons to be learnt. Pathol Oncol Res. 2014 May

.; Roth T.; Чжоу J. Hairy cell lymphoma: unique presentation hairy cell leukaemia. Br J Haematol. 2013;162(3):294

Додаток А1. Склад робочої групи

1. Аль-Раді Любов Саттарівна.Кандидат медичних наук, лікар-гематолог, старший науковий співробітник ФДБУ Гематологічний науковий центр МОЗ РФ, м. Москва
2. Асланіді Іраклій Павлович. Доктор медичних наук, професор, керівник відділу ядерної діагностики ФДБУ «Науковий центр серцево-судинної хірургії ім. О.М. Бакульова»
3. Байков Вадим Валентинович.Доктор медичних наук, професор кафедри патологічної анатомії, завідувач лабораторії патоморфології НДІ дитячої онкології, гематології та трансплантології ім. Р.М. Горбачової Першого СПбДМУ ім. акад. І.П. Павлова, Санкт-Петербург
4. Дьоміна Олена Андріївна.Доктор медичних наук, професор, лікар-онкогематолог, провідний науковий співробітник відділення хіміотерапії гемобластозів ФДБУ «Російський онкологічний науковий центр ім. Н.М. Блохіна» МОЗ Росії, м. Москва.
5. Єкаєва Ірина Вікторівна,к.хім.н., відділ ядерної діагностики ФДБУ «Науковий центр серцево-судинної хірургії ім. О.М. Бакульова»
6. Катуніна Тетяна Анатоліївна, к.м.н., відділ ядерної діагностики ФДБУ «Науковий центр серцево-судинної хірургії ім. О.М. Бакульова»
7. Ковригіна Алла Михайлівна.Доктор біологічних наук, лікар-патоморфолог, професор кафедри патологічної анатомії, цитології та молекулярної патології ІПК ФМБА РФ, завідувач патологоанатомічного відділення ФДБУ «Гематологічний науковий центр» МОЗ РФ, Москва
8. Криволапов Юрій Олександрович.Доктор медичних наук, професор, лікар-патологоанатом, завідувач відділення клінічної молекулярної морфології Північно-Західного державного медичного університету ім. І. І. Мечникова, Санкт-Петербург
9. Левшин Микола Юрійович.Кандидат медичних наук, доцент кафедри поліклінічної терапії та клінічної лабораторної діагностики Ярославської державної медичної академії, Ярославль
10. Маціоніс Олександр Едуардович. Доктор медичних наук, академік РАЄН, лікар-патоморфолог вищої категорії, завідувач лабораторії імуноморфології ГБУ Ростовської області «Патолого-анатомічне бюро», Ростов-на-Дону.
11. Мухортова Ольга Валентинівна.Лікар-радилог вищої категорії, старший науковий співробітник Відділу ядерної діагностики (ПЕТ-центр) на базі Наукового центру серцево-судинної хірургії ім. О.М. Бакульова, Москва
12. Піддубна Ірина Володимирівна. Член-кореспондент РАН, заслужений діяч освіти РФ, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри онкології, проректор з навчальної роботи та міжнародного співробітництва ДБОУ ДПО «Російська медична академія післядипломної освіти» (РМАПО) МОЗ РФ, м. Москва
13. Ройтман Євген Віталійович. Доктор біологічних наук, професор кафедри гематології, онкології та променевої терапії ФДБОУ У РНІМУ ім. Н.І.Пирогова МОЗ Росії, м. Москва
14. Шмаков Роман Георгійович. Доктор медичних наук, Головний лікар ФДБУ "Науковий центр акушерства, гінекології та перинатології ім. акад. В.І. Кулакова" МОЗ РФ, м. Москва

1. Лікарі-гематологи;

   Лікарі-онкологи.

Методологія збору доказів

Методи, використані для збирання/селекції доказів:

Пошук публікацій у спеціалізованих періодичних друкованих виданнях із імпакт-фактором > 0.3;

Пошук у електронних базах даних.

Бази даних, використаних для збору/селекції доказів:

Методи, використані для аналізу доказів:

Систематичні огляди із таблицями доказів.

Методи, використані для якості та сили доказів:

Консенсус експертів;

Оцінка значущості доказів відповідно до рейтингової схеми доказів (табл.4,5).

У цих клінічних рекомендаціях у квадратних дужках наведено рівні доказів рекомендацій відповідно до шкал, розроблених Американським товариством клінічної онкології (ASCO) та Європейським товариством медичної онкології (ESMO).

Таблиця П1. Рівні та ступеня доказовості

Таблиця П2

Індикатори доброякісної клінічної практики (Good Practice Points – GPPs):

Зовнішня експертна оцінка;

Внутрішня експертна оцінка.

Ці рекомендації в попередній версії були рецензовані незалежними експертами, яких попросили прокоментувати, наскільки якісно інтерпретовано докази та розроблено рекомендації. Також було проведено експертну оцінку викладу рекомендацій та їх доступності для розуміння.

Рекомендації обговорені та схвалені провідними фахівцями профільних Федеральних центрів РФ та практичними лікарями. Проект клінічних рекомендацій був розглянутий на нарадах робочої групи в 2015-2016 рр., на Форумі експертів з питань діагностики та лікування злоякісних лімфопроліферативних захворювань «Лімфорум», щорічної Російської конференції з міжнародною участю «Злоякісні лімфоми», а також ІІІ.

Остаточна редакція:

Для остаточної редакції та контролю якості рекомендації були повторно проаналізовані членами авторського колективу, які дійшли висновку, що всі суттєві зауваження та коментарі експертів прийняті до уваги, що ризик систематичних помилок при розробці зведений до мінімуму.

Додаток Б. Алгоритми ведення пацієнта

Додаток В. Інформація для пацієнтів

Волосатоклітинний лейкоз відноситься до хронічних захворювань. Це означає, що на сьогоднішній день лікувальних методик для цієї хвороби не знайдено. Однак у лікуванні ВКЛ досягнуто величезного прогресу - підібрано таку комбінацію лікарських препаратів, яка дозволяє більш ніж у 95% пацієнтів досягти ремісії захворювання, частіше тривалої, під час якої лікування не потрібне і хвороба ніяк не заважає нормальному життю.

Небезпека життя може представляти лише інфекція під час сильного зниження лейкоцитів. Ось чому важливо в період лікування дотримуватися всіх рекомендацій лікаря і негайно повідомляти про відхилення в стані, особливо підвищення температури тіла. Коли лікування успішно завершено, важливо залишатися під нагляд гематолога та регулярно перевіряти аналіз крові та розмір селезінки. Це необхідно для того, щоб вчасно побачити початок рецидиву хвороби ще до всіх симптомів і провести короткий курс лікування, щоб знову ввести хворобу в стан ремісії. За потреби лікар запропонує додаткові засоби лікування (наприклад, видалення селезінки).

Пацієнт у ремісії ВКЛ може вести нормальний здоровий спосіб життя – займатися спортом, працювати, народжувати дітей.

Це онкологічне захворювання характеризується порушенням кровотворної функції кісткового мозку. В результаті мутації в червону рідину надходить велика кількість незрілих та атипових лімфоцитів.

Зі всіх видів лейкозів ця патологія зустрічається вкрай рідко і протікає без особливої ​​агресії, з повільною швидкістю розвитку. Свою назву отримало через будову атипових лейкоцитів. Під мікроскопом можна спостерігати «волосаті» клітини з невеликими джгутиками.

Поява незрілих клітин

Волосатоклітинний лейкоз - це онкологічне злоякісне захворювання, в результаті якого в кров потрапляють величезну кількість незрілих лейкоцитів. Входить до групи лімфопроліферативних захворювань.

Кістковий мозок відповідає за виробництво всіх клітин крові. Якщо в процесі дозрівання через мутацію кісткової клітки станеться збій, то на світ почнуть з'являтися незрілі клітки крові. У народі лейкоз ще називають лейкемією.

Базальна тканина кісткового мозку має два відділи — мієлоїдну та лімфоїдну частину клітин. Вони на світ виробляють усі клітини крові: тромбоцити, лейкоцити та еритроцити. Через збій або мутацію в крові з'являються незрілі лейкоцити. Вони заполонюють всю червону рідину та частково витісняють здорові клітини, заважаючи їм повноцінно функціонувати.

Лейкозні клітини що неспроможні повною мірою виконувати свою захисну функцію через що сильно падає імунітет.

Причини

Точних факторів, які б впливали на появу лейкозу, поки не виявлено, але є статистичні дані, які вказують на підвищення та зниження ймовірності виникнення онкології крові, при тому чи іншому зовнішньому чи внутрішньому впливі.

• Підвищене радіаційне тло або робота пов'язана з радіацією;
• Довгий вплив хімічних реагентів;
• Куріння;
• Алкоголь;
• Імунодефіцитні захворювання;
• Чоловіки хворіють на цю недугу трохи частіше за жінок, але поки не відомо чому;
• Генетична схильність — якщо мама, тато, бабуся чи дідусь хворіли на цю недугу, то ризик появи лейкозу у потомства зростає;
• Люди старшого віку хворіють частіше та ризик мутації клітин вищий.

Проблемою поки є те, що вчені та медики поки не зійшлися на думці через що з'являється рак і лейкоз, а точних доказів немає. Нагадаємо нашим читачам, що рак і лейкоз - це два різні онкологічні захворювання, оскільки одне виникає з епітеліальних клітин, а друге з кісткового мозку.

Симптоматика та ознаки

• Збільшення практично всіх лімфатичних вузлів по всьому тілу. При натисканні відсутні больові або неприємні відчуття.
• На середніх стадіях розвитку хвороби лейкозні клітини витісняють тромбоцити, через що навіть найменша рана дуже довго затягується. Геморагічний синдром може прогресувати.
• Швидка втрата маси тіла, без зміни живлення та рухової активності.
• Відбувається зниження кількості кров'яних тілець або еритроцитів. За рахунок чого виникає анемія.
• З'являється задишка та відчуття нестачі повітря.
• Навіть невеликі інфекційні захворювання протікають дуже важко. Підвищується імунодефіцит із підвищенням у крові незрілих лейкоцитів.
• На пізніх стадіях є велика можливість померти від внутрішньої кровотечі.
• Збільшення селезінки чи спленомегалія.
• Кровоточивість м'яких тканин, поява синців на тілі та почервоніння ясен.
• Постійна сонливість, втрата працездатності, швидка стомлюваність.
• Підвищення температури без видимих ​​ознак ГРВІ, грипу та інших простудних захворювань.
• Біль у кістках та суглобах.

Стадії розвитку

На жаль, але дана патологія до кінця не вивчена через рідкість випадків. Тому онкологи виділяють кілька нечітких стадій, якими розвивається хвороба.

Діагностика

• Насамперед хворий здає аналізи крові на загальний та біохімічний склад. Якщо буде виявлено сильне відхилення від норми балансу речовин та клітин крові, лікар призначає додаткові дослідження. При різкому зниженні кількості: еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів свідчить про проблеми кровотворної функції.
• Пальпація внутрішніх органів При цьому лікар може помітити аномальне збільшення селезінки.
• Проводять пункцію кісткового мозку – це коли за допомогою спеціальної товстої голки проколюють кістку та беруть зразок кісткового мозку. Далі на гістологічному огляді під мікроскопом дивляться присутність атипових клітин. Також дивляться їхній рівень диференціювання.

Терапія та методи лікування

Перед проведенням лікування, дуже ретельно проводять усі діагностичні процедури, щоб з'ясувати повну картину хвороби, її стадію і рівень агресії. Так як цей вид раку крові дуже повільний і не агресивний - онкологи вибирають вичікувальну тактику, щоб не нашкодити пацієнтові.

Якщо хвороба переходить у фазу наступу та загальний стан здоров'я пацієнта погіршується, тоді лікар переходять до жорсткіших заходів лікування.

• Якщо селезінка має значні розміри, тисне на сусідні органи і заважає їм повноцінно функціонувати її можуть видалити. Але це роблю у крайніх випадках.
• Призначається хіміотерапевтичний препарат Кладрібін. Даний препарат безпосередньо діє на атипові клітини крові та допомагає швидко досягти результату. Найчастіше застосовують саме ці ліки.
• При проведенні хіміотерапії сильно страждає імунна система, яка до цього була не в кращій формі. Лікарі призначають низку препаратів, які сприяють поліпшенню імунітету хворого. Здорові лейкоцити самі починають боротися з недугою.

При правильному лікуванні та постійному огляді пацієнта можна досягти тривалого цілком здорового стану. Рак може взагалі себе не виявляти тривалий час. Незважаючи на це, пацієнт повинен регулярно проходити обстеження для виявлення вогнищ ремісії.

Волосатоклітинний лейкоз - це хронічне В-клітинне лімфопроліферативне клональне захворювання, що супроводжується появою циркулюючих в крові лімфоїдних клітин з характерними цитоплазматичними виростами («волосаті» клітини) і проявляється індолентним, але неухильно прогресуючим течією. Захворювання вперше описано під назвою лейкемічний ретикулоендотеліоз В. Bouroncle та співавт. 1958 р.

Волосатоклітинний лейкоз - рідкісний тип індолентних (млявопоточних) В-клітинних лейкозів, що становить близько 2% всіх лімфоїдних лейкозів. У США щорічно діагностують від 600 до 800 пацієнтів із волосатоклітинним лейкозом, середній вік хворих становить 55 років, чоловіки хворіють значно частіше (у 4-5 разів) жінок. В африкансько-азіатській і, особливо, японській популяції зустрічальність волосатоклітинного лейкозу надзвичайно низька.

КЛІНІЧНА КАРТИНА
Виділяють класичну та варіантну форми волосатоклітинного лейкозу.

При класичній (індолентній) формі волосатоклітинного лейкозу початок захворювання непомітний, 20% хворих не мають клінічних проявів на момент встановлення діагнозу. Однак найчастіше виявляються спленомегалія (у 72-86% хворих) та панцитопенія. Анемію різного ступеня тяжкості виявляють більш як у 70% пацієнтів. Тромбоцитопенія нижче 100х109/л зустрічається у 53%, а у 32-39% пацієнтів виявляються агранулоцитоз та моноцитопенія. У периферичній крові у 85-90% хворих виявляються волохатие лімфоцити в різній кількості.

Майже третина пацієнтів має виражену слабкість і симптоми опортуністичних інфекцій. Відзначаються часті інфекції, викликані Mycobacterium kansasii, грибами роду Aspergillus, Cryptococcus, найпростішими Pneumocysti scarinii, а також легіонелою, токсоплазмою або листерією. У невеликої частини хворих можливі болі у лівому підребер'ї у зв'язку зі спленомегалією та підвищена кровоточивість внаслідок тромбоцитопенії.

Показано значно більш високу частоту виникнення вторинних злоякісних пухлин у хворих на волосатоклітинний лейкоз. До 20% хворих мають супутню гепатомегалію, а деякі – та периферичну лімфаденопатію (до 10%).

Нейролейкемія та екстранодальні ураження нехарактерні для пацієнтів з волосатоклітинним лейкозом, крім ураження печінки. Волосатоклітинний лейкоз часто асоціюється з іншими системними імунологічними захворюваннями, які включають склеродермію, поліміозит, вузликовий поліартеріїт, макулопапульозний еритематоз, гангренозну піодермію, а також з парапротеїнемією, системним мастоцитозом.

Варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (лейкемічна) виділена в 1980 р. J. Cawley та співавт., її також згадували інші автори під назвою «пролімфоцитарний варіант волосатоклітинного лейкозу». Ця форма зустрічається у 10-20% хворих, характеризується наявністю в крові лімфоцитозу до 50х109/л, без моноцитопенії, відсутністю антигенів CD25 та CD103.

Діяльність Л.С. Аль-Раді та А.В. Пивника варіантна форма волосатоклітинного лейкозу відзначена у 42 із 160 пацієнтів волосатоклітинного лейкозу (26,3%). За морфологією клітини варіантного волосатоклітинного лейкозу менш зрілі та нагадують пролімфоцити, а реакція на тартратрезистентну кислу фосфатазу частіше негативна, відзначаються резистентність до стандартної терапії та поганий прогноз. Варіантний волосатоклітинний лейкоз асоціюється з більш агресивним перебігом хвороби і може не відповідати на стандартну терапію волосатоклітинного лейкозу. У класифікації ВООЗ 2008 р. варіантний волосатоклітинний лейкоз представлений окремо від класичного волосатоклітинного лейкозу, що підкреслює його біологічну індивідуальність.

Японський варіант волосатоклітинного лейкозу характеризується лейкоцитозом 10-15х109/л, немає моноцитопенії, у великих широкоплазмових з великим ядром лейкемічних клітинах мало кислої фосфатази. Стадування захворювання не розроблено.

ДІАГНОСТИКА
При обстеженні пацієнта з волосатоклітинним лейкозом звертається особливу увагуна пальповане збільшення селезінки, печінки та лімфатичних вузлів (хоча лімфаденопатія не є звичайною ознакою волосатоклітинного лейкозу). Призначається клінічний аналіз крові з лейкоцитарною формулою, уточнюється рівень сироваткової лактатдегідрогенази, креатиніну, наявність вірусу гепатиту В (збільшений ризик вірусної реактивації при використанні режимів імунотерапії з ритуксимабом).

Лейкозні клітини коливаються у розмірах від маленьких до середніх, мають округле, овальне чи зубчасте ядро ​​з чіткими межами. Морфологічно клітини волосатоклітинного лейкозу в крові за структурою ядра нагадують моноцити та мають характерні цитоплазматичні вирости. Слід зазначити, що "волосаті" лімфоцити зустрічаються і при інших захворюваннях (наприклад, лімфомі маргінальної зони селезінки). У кістковому мозку клітини волосатоклітинного лейкозу містять широку блідо-блакитну цитоплазму. Це призвело до появи ще однієї назви для "волосатої" клітини - "глазунья" ("fried egg"). Цитохімічно виявляється яскрава дифузна реакція на кислу фосфатазу, яка не пригнічується натрію тартратом. При вивченні зразків біопсії кісткового мозку виявляють волосатоклітинні інфільтрати зі збільшеною кількістю ретикулінових волокон та труднощами аспірації кісткового мозку, що часто призводить до «сухої пункції». У деяких пацієнтів із волосатоклітинним лейкозом може бути гіпоцелюлярний кістковий мозок; це важливо розпізнати, щоб уникнути помилкового діагнозу апластичної анемії. Виявлення мієлофіброзу стало основою появи однієї з колишніх назв захворювання - лімфоїдний мієлофіброз. При гістологічному дослідженні тканини селезінки виявляються атрофія білої пульпи та пухлинна інфільтрація червоної пульпи («кров'яні озера»).

При імунофенотиповому аналізі циркулюючі «волосаті» клітини класичного волосатоклітинного лейкозу визначаються як В-клітини, що експресують антигени CD5-, CD10-, CD11c+ (яскраво), CD20+ (яскраво), CD22+ (яскраво), CD25+ (яскраво), CD1+ ), циклін D1+, анексин A1+, але не CD21 та CD5, виявлення яких властиве для інших В-клітинних лімфопроліферативних захворювань. Імунофенотип варіантного волосатоклітинного лейкозу: CD25-, СD103-, анексин А1-. У більшості випадків волосатоклітинного лейкозу (80-90%) визначаються гени варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну (IGHV) із соматичною гіпермутацією, при цьому немутований статус lGHV асоціюється з первинною рефрактерністю до монотерапії аналогами пуринових нуклеозидів і з більш швидкою.

У більшості пацієнтів з волосатоклітинним лейкозом виявлена ​​мутація V600E гена BRAF, яка відсутня у всіх інших випадках В-клітинного лейкозу або лімфоми, а також у випадках варіантного волосатоклітинного лейкозу і в невеликій групі випадків класичного волосатоклітинного лейкозу з реаранжиров. Мутація V600E гена BRAF може бути корисною при диференціальній діагностиці волосатоклітинного лейкозу та інших лімфопроліферативних захворювань, а також служити потенційною мішенню для терапії. Слід зазначити, що мутації BRAF присутні також у 50% пухлин меланоми, 40% папілярно-тиреоїдних пухлин, 30% яєчників пухлин, 10% колоректальних пухлин і 10% пухлин простати.

ПІДХОДИ ДО ЛІКУВАННЯ
Найкращим підходом для безсимптомних пацієнтів є ретельне спостереження («спостерігай і чекай») до появи показань: вираженої симптоматики з виснажливою стомлюваністю, фізичним дискомфортом через спленомегалію та/або цитопенію. До 10% хворих на волосатоклітинний лейкоз ніколи не потребують терапії. Лікування призначають хворим з тяжкою нейтропенією (абсолютне число нейтрофілів менше 1х109/л), анемією (рівень гемоглобіну від 80 до 100 г/л), тромбоцитопенією (кількість тромбоцитів менше 50х109/л), рецидивирующими. Оптимальний підхід у разі варіантного волосатоклітинного лейкозу залишається неуточненим.

Метою лікування волосатоклітинного лейкозу є досягнення повної ремісії (відповіді), яка визначається як нормалізація клінічного аналізу крові (гемоглобін більше 120 г/л, абсолютне число нейтрофілів >1500/мкл, тромбоцити >100 000/мкл), відсутність клітин волосатоклітинморф біоптату кісткового мозку або мазка периферичної крові, дозвіл органомегалії при фізикальному обстеженні, відсутність симптомів захворювання. При частковій ремісії не виявляється цитопенії та «волохатих» лімфоїдних клітин у периферичній крові, а також зменшення органомегалії та ступеня інфільтрації кісткового мозку не менше ніж на 50%. Повна ерадикація мінімальної залишкової хвороби не є метою лікування волосатоклітинного лейкозу.

У зв'язку з ризиком, асоційованим з гемотрансфузіями, та можливістю сучасних хіміотерапевтичних препаратів індукувати тривалу ремісію, вважається показаним розпочинати лікування в таких випадках якомога раніше. Спленектомія як історично найперше лікування, що активно застосовувалося до початку 80-х років. ХХ століття збільшує вміст усіх клітин крові, але у половини пацієнтів виникає потреба продовжувати системну терапію в строк до 8 міс (медіана) після спленектомії у зв'язку з прогресуванням цитопеній. При варіантному волосатоклітинному лейкозі спленектомія зберігає своє значення в першій лінії терапії, а також при неефективності та непереносимості хіміотерапії, вираженої спленомегалії (понад 10 см нижче краю реберної дуги) з інфарктом або розривом селезінки; у хворих похилого віку з високим хірургічним ризиком можлива променева терапія на селезінку.

При ретроспективному аналізі результатів спленектомії у 30 хворих виявлено, що тільки у 6 (20%) з них після спленектомії зберігалася багаторічна стійка ремісія тривалістю від 10 до 24 років (медіана 14 років). покращила якість життя та виживання хворих. Застосування інтерферону альфа в дозі 2 млн ОД/м2 тричі на тиждень протягом 12 місяців призводить до часткової ремісії у 30-70% пацієнтів, але повну ремісію викликає лише у небагатьох - від 5 до 10%, у деяких випадках - до 20%.

Здатність двох нових пуринових аналогів, 2”-деоксикоформіцину та 2-хлородеоксиаденозину (кладрибін1) викликати тривалу повну ремісію у більшості пацієнтів з волосатоклітинним лейкозом після єдиного курсу терапії революціонізувала лікування цього захворювання. ефективно більш ніж у 90% хворих, при цьому повна ремісія виникає у 41-90% пацієнтів, а часткова - у 5-25% У дослідженні G. Goodman і співавт. курсу лікування кладрибіном: 196 (95%) пацієнтів досягли повної ремісії та 11 (5%) – часткової.Медіана тривалості відповіді була 98 міс (8-172 міс).

Рецидив трапився у 37% випадків після початкової відповіді, середній час до початку рецидиву – 42 міс (8-118 міс). Серед пацієнтів із рецидивом, які отримували повторне лікування кладрибіном (n=59), частота повної відповіді становила 75%; медіана тривалості другої відповіді 35 міс. Надалі у 20 випадках другої відповіді (33%) розвинувся другий рецидив, 10 пацієнтів знову піддавалися лікуванню кладрибіном (частота повної відповіді становила 60%, медіана тривалості відповіді була 20 міс). Курс лікування полягає у безперервній внутрішньовенній інфузії кладрибіну протягом 7 діб у дозі 0,09 мг/кг на добу. Кладрібін як монотерапія викликає повну відповідь у 80-98% пацієнтів; при цьому медіана безрецидивного виживання або тривалість ремісії становила 8 років, 12-річна загальна виживання становила 80-90%. 2-годинна внутрішньовенна інфузія кладрибіну в дозі 0,14 мг/кг на добу в 1-5-й день (або в 1-7-й день) або підшкірна болюсна ін'єкція в дозі 0,14 мг/кг на добу в 1- 5-и дні (або 1-7-й дні) також ефективні, як і постійна 7-денна інфузія, і мають подібний профіль токсичності.

У російському дослідженні представлені дані спостереження за 160 хворими на волосатоклітинний лейкоз із середньою тривалістю захворювання 5,8 року (від 1 року до 30 років), які перенесли спленектомію і отримали лікування інтерфероном альфа і кладрибіном. Показано перевагу послідовного застосування короткого (3-4 міс) курсу інтерфероном альфа та 1-тижневого курсу кладрибіну, що поєднує високу ефективність (88% повних ремісій) та безпеку (відсутність агранулоцитозу) у всіх хворих на волосатоклітинний лейкоз. При аналізі результатів довгострокового спостереження (12 років) виявлено велику частоту рецидивів при волосатоклітинному лейкозі у пацієнтів молодше 45 років (34%) порівняно з групою хворих старше 45 років (12%).

Пентостатин застосовується в дозі 4 мг/м2 внутрішньовенно болюсно або крапельно кожні 2 тижні, до досягнення повної ремісії, зазвичай 3-6 місяців, але не більше 12 місяців. У III фазі рандомізованого міжгрупового дослідження оцінки ефективності пентостатину порівняно з інтерфероном альфа у первинних пацієнтів з волосатоклітинним лейкозом (n=313) показана значно більш висока частота повної відповіді при застосуванні пентостатину (76 проти 11%) та безрецидивної виживаності ) після середнього періоду спостереження (57 міс) у порівнянні з інтерфероном альфа; 10-річне безрецидивне виживання при лікуванні пентостатином становило 65-70%; 10-річна загальна виживання – 80-90%; медіана безрецидивного виживання становила 16 років. Ці сприятливі результати спостерігалися також у тих дослідженнях, де включалися предлеченные пацієнти чи перехід на пентостатин* було дозволено після невдалого первинного лікування інтерфероном альфа.

Токсичність обох препаратів, як і результати, можна порівняти, хоча нейтропенія 3-4-го ступеня частіше зустрічається при лікуванні кладрибіном (спостерігалася у 65-85% пацієнтів), ніж пентостатином (до 20%). Обидва агенти викликають вторинну або наступну повну відповідь у разі повторного лікування тим самим препаратом пацієнтів із рецидивом після первинної терапії. Ці повторні відповіді, як правило, тривалі, хоч і стають коротшими з кожним подальшим лікуванням. Більше того, терапія альтернативним аналогом пуринів викликає подібну частоту другої ремісії у пацієнтів із рецидивом після первинної терапії. Серед інших пуринових аналогів для лікування пацієнтів з волосатоклітинного лейкозу може бути ефективним флударабін у комбінації з циклофосфамідом з огляду на низьку токсичність цієї програми.

Незважаючи на високу ефективність кладрибіну, до 20% пацієнтів, переважно з варіантною формою захворювання з великою кількістю циркулюючих «волосатих» клітин, а також хворі з масивною абдомінальною лімфаденопатією є рефрактерними до лікування цим препаратом, а багато хто може померти внаслідок ятрогенно посиленої панцитопенії. Цим пацієнтам показано лікування на основі моноклональних антитіл.

Оскільки молекула CD20 зазвичай дуже яскраво експресується у пацієнтів із волосатоклітинного лейкозу, вона стала потенційною метою для терапії. У кількох дослідженнях проводилася оцінка монотерапії ритуксимабом у пацієнтів із рецидивом волосатоклітинного лейкозу після попереднього лікування аналогами пуринів. Встановлено, що ритуксимаб як моноагент (у стандартному дозуванні 375 мг/м2 щотижня, 4 рази) має, у кращому випадку, помірну активність у лікуванні рецидиву волосатоклітинного лейкозу, тому подальші дослідження сконцентровані на комбінованій.

Терапії. У ретроспективному дослідженні 18 хворих з рецидивом після монотерапії аналогами пуринів (1-6 ліній лікування, в середньому 2) виявлено, що ритуксимаб у комбінації з пентостатином або кладрибіном показав частоту повної відповіді 89%. Повна відповідь підтримувалась у всіх пацієнтів після медіани спостереження у 36 міс. Розрахункова частота 3-річного рецидиву при комбінованій терапії становила 7%. У II фазі дослідження терапії кладрибіном з наступним призначенням ритуксимабу (8 щотижневих доз) у первинних пацієнтів з волосатоклітинним лейкозом (n = 36; з них у 5 - варіантний волосатоклітинний лейкоз) всі пацієнти досягли повної відповіді. Після середнього періоду спостереження 25 місяців тривалість повної відповіді не була досягнута; рецидив у 1 пацієнта з варіантним волосатоклітинним лейкозом.

Серед пацієнтів із класичним волосатоклітинним лейкозом, які оцінювалися на предмет мінімальної залишкової хвороби, негативний статус мінімальної залишкової хвороби був продемонстрований у 79% пацієнтів на підставі проточної цитометрії та у 70% – на підставі полімерної ланцюгової реакції. Інфекції 3-4 ступеня трапилися у 33% пацієнтів. В іншому режим переносився добре, не повідомлялося про інші негематологічні прояви токсичності 3-4-го ступеня. Комбінація іншого аналогу пуринів (флударабіну) з ритуксимабом у пацієнтів з рецидивом/рефрактерним волосатоклітинним лейкозом (n=15): відповідь досягнута у всіх пацієнтів (без уточнення повної та часткової відповіді). Виживання без прогресії досягнуто у 14 пацієнтів (93%) після медіани спостереження 35 місяців; 1 пацієнт помер внаслідок прогресування хвороби. 5-річне виживання без прогресії та загальної виживання становило 89 і 83% відповідно. Є повідомлення, що для лікування варіантного волосатоклітинного лейкозу з урахуванням виявлення на пухлинних клітинах СD52 застосовується антитіло до СD52 - алемтузумаб у поєднанні з ритуксимабом, хоча слід враховувати високу токсичність алемтузумаба. Крім моноклональних антитіл, для лікування рецидивуючого в монотерапії (90 мг/м2 в 1-2 дні циклу, 6-8 циклів з інтервалом в 28 днів), так і в комбінації з ритуксимабом (ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, бендамустин 70 мг/м2 у 2-3-й дні циклу, 6 циклів з інтервалом у 28 днів).

З нових препаратів застосовують рекомбінантний імунотоксин LMB-2 (anti-CD25) або BL22 (anti-CD22) - з'єднання варіабельного домену відповідного антитіла з екзотоксином псевдомонади, що викликає клітинну смерть. Ці препарати є високоефективними як для індукції ремісії, так і при рецидиві захворювання після лікування імунотоксинами. Так, у дослідженні продемонстровано 70-85% частоту загальної відповіді; у 45% повна відповідь отримували імунотоксин BL22 після рецидиву на фоні первинного лікування кладрибіном. У зв'язку з нерідким (до 12%) розвитком гемолітико-уремічного синдрому на фоні терапії імунотоксином BL22 автори вдосконалили спорідненість імунотоксину до CD22, новий препарат називається HA22 або пасудотокс моксетумомаб. У І фазі дослідження (2012) на 28 рефрактерних/рецидивуючих пацієнтах після як мінімум 2 ліній терапії загальна відповідь на HA22 склала 86% (повна - 46%). Токсичність була виражена і керована.

Можливість застосування дослідницького для волосатоклітинного лейкозу препарату вемурафенібу - перорального інгібітору мутованих форм BRAF кінази, включаючи V600E-мутовану BRAF кіназу, - показали нещодавні описи випадків лікування вемурафенібом 2 пацієнтів з рефрактерним волосатоклітинним лікуванням. В даний час проводиться II фаза дослідження, що оцінює ефективність та безпеку вемурафенібу у пацієнтів з рецидивом або рефрактерним волосатоклітинним лейкозом.

Лікування волосатоклітинного лейкозу агресивною високодозною хіміотерапією та алогенної трансплантації кісткового мозку мало практикується у зв'язку з високою смертністю, пов'язаною з лікуванням, а також через наявність у терапевтичному арсеналі високоефективних препаратів пуринових аналогів.

Таким чином, для першої лінії терапії найбільш доведеним є призначення будь-якого з пуринових аналогів – кладрибіну або пентостатину (препарати не порівнювалися один з одним у клінічних дослідженнях). При цьому слід уникати кладрибіну у пацієнтів з активною інфекцією, що загрожує життю, або з рекурентною (хронічною) інфекцією та віддавати перевагу призначенню пентостатину. При варіантному волосатоклітинному лейкозі в першій лінії терапії обговорюється спленектомія, комбінована терапія пуриновими аналогами (або антитілом до СD52 алемтузумабом) з ритуксімабом.

При досягненні повної відповіді проводиться спостереження до рецидиву волосатоклітинного лейкозу. За відсутності повної відповіді або рецидиву захворювання протягом першого року необхідно продовжити лікування альтернативним аналогом пуринів з або без ритуксимабу, монотерапію ритуксимабом або інтерфероном альфа, а також використання у клінічних дослідженнях нових препаратів. У разі пізнього рецидиву захворювання (через рік після досягнення повної ремісії) показано терапію тим самим препаратом, на якому досягнуто первинної ремісії (у поєднанні або без ритуксимабу).

Можливості сучасного лікування волосатоклітинного лейкозу дозволяють припускати потенційну виліковність волосатоклітинного лейкозу, тоді як без хіміотерапії медіана виживання більшості хворих на волосатоклітинний лейкоз становить 53 міс. Застосування нових препаратів дозволило також значно покращити якість життя хворих. У той же час, нові пуринові аналоги можуть призводити до збільшення кількості других пухлин. Продовження клінічних досліджень моноклональних антитіл, мабуть, сприятиме покращенню результатів лікування рецидивних та рефрактерних форм волосатоклітинного лейкозу.

Хронічний волосатоклітинний лейкоз досить рідкісне і є пухлиною, що виникає в кровоносній системі. Такий вид пухлини називається злоякісним. Волосатоклітинний лейкоз хворіють на обличчя старше п'ятдесяти років. Серед дітей ця патологія спостерігається дуже рідко. За статистикою цією аномалією страждають чоловіки у більшою міроюніж жінки.

Зовнішній вигляд клітин

Волосатоклітинний лейкоз, що це і які патологічні зміни, що характеризують його протікання в організмі людини? Назва хвороби походить від зовнішнього вигляду клітин, що її викликають. Це – , які більше не обслуговують імунні процеси. Даний вид клітин має ядро ​​у формі овалу або кола, з цитоплазмою, що там розмістилася, блідо-сірого або світло-блакитного кольору. Усередині цих клітин утворюються нарости. Такі утворення мають властивість розростатися по всіх органах та тканинах, тому що утворюють метастази.

Перетворюються В-лімфоцити – це відбувається у дев'яносто відсотків випадках, буває, що злоякісного перетворення піддаються і Т-лімфоцити.

Такі клітини, що переродилися, витісняють з кісткового мозку здорові елементи – еритроцити, тромбоцити та лейкоцити.

В результаті в кровотворній системі людини утворюється панцитопенія, що характеризується низьким рівнем всіх, а не лейкоцитоз.

Наслідком лейкопенії є низька кількість моноцитів та нейтрофілів.

Причинами такої патології є фактори:

1. Тканина кісткового мозку заповнюється лімфоцитами.
2. Селезінка починає руйнувати основні компоненти крові.
3. Фіброз кісткового мозку.

Розвиток

У медичній практиці досі не вивчені причини лімфолейкозу.

Вдалося виділити деякі фактори, що впливають на розвиток лімфолейкозу:

• Якщо робота хворого пов'язана з хімічними продуктами, такими як лаки, фарби, нафта, луги та кислоти.
• Якщо пацієнт часто вживав продукти зі стабілізаторами, які вимагають тривалого зберігання, а також газовану воду з харчовими барвниками.
• Часте вживання ліків із канцерогенами таких як левоміцетин та цитостатики.
• Важлива роль розвитку хвороби належить статі і віку пацієнта. Наприклад, у чоловіків після п'ятдесяти років відбуваються гормональні зрушення, від чого може початися це захворювання.

Виділяють і таку причину захворювання, як нестабільну роботу вилочкового заліза, що знижують імунітет і сприяють волосатоклітинному лейкозу.

Серед родичів, у яких в анамнезі спостерігалися випадки захворювання, воно може розвиватися в першу чергу. За проведеними дослідженнями, виявили зв'язок із хромосомою номер п'ять та ділянкою довгого плеча, у яких відбуваються зміни.

Симптоми

Симптоми волосатоклітинного лейкозу пов'язані з кровоносною системою людини, у якій відбуваються патологічні порушення.

Спостерігається характерне збільшення селезінки. Спочатку хворий відчуває тяжкість під лівим ребром, а потім спостерігається біль розпираючого характеру в лівому боці. Такі ознаки волосатоклітинного лейкозу та біль приходять не відразу, тому при візиті до лікаря, як правило, можна намацати збільшені розміри селезінки.

У хворих спостерігається геморагічний синдром, який пов'язаний із . У цьому випадку спостерігаються ні з чим не пов'язані кровотечі з ясен, нома, гематом на тілі. Якщо даним захворюванням страждає жінка, то у неї можуть спостерігатися маткові кровотечі. Щоправда, вони не супроводжуються.

Може розвинутись анемія, яка пов'язана зі зниженням кількості еритроцитів у крові. Тоді пацієнт скаржиться на такі симптоми анемії: слабкість, запаморочення, підвищена стомлюваність, задишка, у теплі можуть відчувати холод.

На огляді у таких хворих можна помітити тонке волосся, пітливість і бліду шкіру.

Якщо хвороба пов'язана з імунодефіцитним синдромом, то у хворого спостерігається:

• Температура тіла швидко підвищується.
• Часті та повторні захворювання.
• При епідемії різних захворювань хворі хворіють самі.
• Рани на тілі гояться довго і погано.
• Якщо у хворого спостерігається гнійне захворювання, воно може перейти в сепсис.
• Часто спостерігається втрата апетиту та зниження ваги.

Також є ознакою захворювання хронічного волосатоклітинного лейкозу збільшення лімфовузлів у пахвинній, привушній, шийній та підщелепній областях. Така ознака не є характерною для цього захворювання, але на тлі інших ознак є сигналом для поганого прогнозу.

У деяких пацієнтів спостерігаються біль у суглобах, васкуліт, вузлові еритеми на обличчі, а також пухлини суглобів. Такі аутоімунні порушення є першими сигналу початку захворювання, тому, щоб поставити правильний діагноз, лікарю необхідно з'ясувати, чи були у пацієнта різних видів.

Стадії

Зазвичай перші симптоми хвороби Волосатоклітинного лейкозу хворі пов'язують із старінням, тому не завжди на початковій стадії звертаються до лікаря. Зміни пов'язані, перш за все, з кровотворною системою та кістковим мозком Розглянемо стадії волосатоклітинного лейкозу:

• початкова стадія– на ній відзначається збільшення селезінки та слабкі болючі відчуття в області лівого ребра. У кістковому мозку, якщо зробити цитологічне дослідження, спостерігаються лімфоцити, які вже встигли змінитись.
• Стадія прогресування- Тут спостерігається збільшення ракових клітин, а вміст звичайних клітин знижено. У кровотворній системі спостерігається тромбоцитопенія, лейкопенія та еритропенія. У хворого яскраво виражені усі основні симптоми захворювання. З'являються метастази. Пухлина переноситься в головний мозок та інші тканини та органи.
• Стадія рецидиву- вона може виникнути після проведеного лікування, коли всі симптоми, що спостерігалися раніше, загострені.
• Рефрактерна- це стадія хвороби, де її вже неможливо вилікувати.

Деякі дослідники вважають ці стадії видами і найбільш поширеними серед них є стадія, що не піддається лікуванню, і прогресуюча.

Діагностика

Лабораторна діагностика волосатоклітинного лейкозу проводиться методом мікроскопії периферичної крові та підрахунком її компонентів (формених елементів).

Звертають увагу на такі ознаки та симптоми:

• Лімфоцити змінюють свій зовнішній вигляд, А саме з'являються нитки оболонкою ядра.
• Панцитопенія, тобто. зниження всіх формених елементів – лейкоцитів, еритроцитів та .

Мазок крові в процесі мікроскопії забарвлюється спеціальним розчином (фарбою) – тартратрезистентною кислою фосфатазою. У 1971 році було виявлено активність даного препарату у дев'яносто п'яти відсотків хворих. Клітини з високою активністю спостерігаються від двадцяти до ста відсотків випадків. Гемоглобін знижується у вісімдесяти відсотків хворих.

Для того, щоб поставити точний діагноз, лікар може направити пацієнта на пункцію кісткового мозку та селезінки. Якщо вони виявлено змінені лімфоцити, то захворювання підтверджується.

Застосовується і внутрішніх органів, яка може показати метастази, що розрослися в організмі.

Лікування

Лікування волосатоклітинного лейкозу залежить від кількох факторів:

• Стадії захворювання.
• Кількості лейкозних клітин у кістковому мозку.
• Виразність симптомів.

Як і при всіх захворюваннях, що мають раковий характер, застосовуєтеся хіміотерапія. Якщо говорити про лікарські засоби при волосатоклітинному лейкозі, то насамперед прописують Кладрібін, який буде призначений після лікування Пентостатином або Інтерфероном альфа.

У деяких випадках можуть здійснити видалення селезінки, яке необхідне як спосіб лікування анемії. Після такої операції пацієнт поновлює своє здоров'я протягом восьми місяців.

Найкращими на сьогоднішній день є методи пересадки кісткового мозку та стовбурових клітин.

Якщо у пацієнта анемія, йому необхідно зробити (еритроцитарну масу), якщо спостерігаються необгрунтовані кровотечі, то хворому переливають тромбоцити.

Прогноз

Прогноз волосатоклітинного лейкозу для хворих до шістдесятип'ятирічного віку загалом сприятливий. Але потрібне тривале лікування, і період одужання займає багато часу.

Однак після шістдесяти п'яти років організм людини старіє, тому хворі погано переносять оперативне втручання, а хвороба швидко прогресує.

Виживання при волосатоклітинному лейкозі у таких пацієнтів дуже високе і вони можуть прожити після лікування захворювання ще десять років.

При повторному захворюванні призначають уже повний курс лікарської терапії, після якого у однієї третини пацієнтів хвороба виникає повторно через п'ять років, а у сорока – сорока восьми відсотків за десять років.

Якщо говорити про тривалість життя з таким захворюванням, то вона може коливатися в межах від одного до тридцяти двох років.

Причинами смерті в цьому випадку будуть:

• Парапроктит.
• Пневмонія.
• Гнійні абсцеси у тканинах організму, які надалі переходять у сепсис.

При волосатоклітинному лейкозі або харчування нічим не відрізняється від харчування здорової людини, але повинна містити високий рівень марганцю, кобальту, вітаміну С, заліза, нікелю і міді. Ці речовини сприяють відновленню червоних кров'яних тілець, які можуть боротися проти цього захворювання.

Також хворому необхідно їсти і суху білкову суміш, які сприяють кращому засвоєнню заліза.

Рекомендуються і трав'яні чаї з шипшини або бузини з додаванням меліси або м'яти. Якщо хворий вживає овочі та фрукти у сирому вигляді, то вони повинні бути ретельно промиті, тому що організм ослаблений хворобою та проникнення в нього мікробів вкрай небажано.

Після хіміотерапії хворому призначається вітамінні комплекси та харчові добавки, які допомагають відновити організм після лікування.

Допомагає при лейкозі та козячому молоці, за допомогою якого можна відновити організм і навіть лікує дане захворювання. Його рекомендується випивати по триста мілілітрів на день.

Не можна вживати продукти, що містять оцет, а також продукти, що розріджують кров, тому що може виникнути кровотеча.

Волосатоклітинний лейкоз - це захворювання, яке на даний момент часу не є небезпечним для життя. Сучасні лікарі шукають результативніші методи його лікування.

З підозрою на найменші ознаки лейкозу слід звертатися до фахівця, який дасть направлення на аналізи. Профілактикою гострого лейкозу є часті аналізи крові та щорічний профілактичний огляд.

Пухлинне захворювання для якого характерна поява волохатих лейкоцитів у крові з ураженням різних органів, у тому числі кісткового мозку.
Раніше це захворювання розглядалося як варіант хронічного лімфолейкозу, але пізніше було виділено у самостійну нозологічну форму.

Частота волосатоклітинного лейкозуневелика (1-2% всіх лейкозів). Середній вікпочатку захворювання – 55 років. Співвідношення чоловіків та жінок 5:1. В етіології захворювання мають значення хімічні мутагени та генетична схильність.

Клінічні проявиобумовлені наявністю та вираженістю панцитопенії та відповідних клінічних синдромів (анемічний, геморагічний, інфекційних ускладнень) та спленомегалії (зустрічається у 90% хворих). Збільшення печінки виявляється у 50% пацієнтів, лімфаденопатія нехарактерна. У 20% хворих розвиваються аутоімунні ускладнення (артрити, васкуліти, вузлувата еритема).

У периферичній кровіу 70% хворих виявляється панцитопенія, нерідко відзначаються тяжка нейтропенія (нейтрофілів менше 1109/л) і тромбоцитопенія (тромбоцитів менше 50109/л). Значно рідше виявляється помірний лейкоцитоз (трохи більше 20 10 9 /л).

Під час перегляду мазка периферичної кровівизначаються поліморфізм лімфоцитів: поряд із типовими лімфоцитами зустрічаються лімфоїдні клітини з «омолодженою» структурою ядра, а також з характерними виростами цитоплазми («волоски» або «ворсинки»). «Волосаті» лімфоцити зустрічаються в 90% випадків і краще виявляються при фазово-контрастній та електронній мікроскопії.

При дослідженні мієлограмина фоні малоклітинного кісткового мозку виявляються зменшення кількості гранулоцитів (до 15-20%) та лімфоцитоз з наявністю «волосатих» клітин. Нерідко отримати аспірат кісткового мозку не вдається через його фіброз. Більш інформативною цих випадках є трепанобіопсія, при якій виявляється виражений фіброз кісткового мозку та лімфоїдна метаплазія.

Для діагностикимає значення характерний імунофенотип пухлинних клітин: SIg+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23-. Підтверджує діагноз цитохімічне дослідження (яскрава дифузна реакція на кислу фосфатазу, що не пригнічується тартратом натрію). Специфічних змін каріотипу відсутні.

У 50-75% пацієнтівспостерігається гіперекспресія цикліну D1, що не асоціюється з цитогенетичними [(t(11;14)] або молекулярно-генетичними порушеннями (реаранжування BCL-1), більш характерними для лімфоми із зони мантії.

Основні показання для початку лікування волосатоклітинного лейкозу:
1) дані гемограми (гемоглобін менше 80 г/л, абсолютне число нейтрофілів менше 1109/л, лейкоцитоз з великою кількістю «волосатих» лімфоцитів);
2) тяжкі рецидивні інфекції;
3) спленомегалія, що супроводжується больовим синдромом чи почуттям дискомфорту.

Тривалий час основним методом була спленектомія. Істотне поліпшення чи нормалізація гематологічних показників після спленектомії спостерігається у 70-80% пацієнтів, однак у більшості випадків тривалість дії не перевищує 2-3 років.

При аутоімунних ускладненьхороший ефект мають глюкокортикостероїди, але їх тривале застосування не покращує віддалених результатів лікування і одночасно збільшує кількість інфекційних ускладнень.

Цитостатична терапія(Зазвичай застосовується хлорбутин) також збільшує тривалість життя, проте у зв'язку з вихідною цитопенією часто супроводжується важкими інфекційними ускладненнями і тому використовується рідко.

Більше 20 років для лікування волосатоклітинного лейкозуз успіхом використовується інтерферон-а Стандартне дозування препарату – 3 млн ОД щодня протягом 4-6 тижнів.
Після досягнення повної чи часткової ремісії(зникнення або зменшення більш ніж на 50% кількості «волохатих» лімфоцитів у крові та кістковому мозку, розмірів печінки та селезінки; гемоглобін більше 100 г/л, лейкоцити більше 1,5 10 9 /л, тромбоцити більше 75 10 9 /л) переходять на підтримуюче лікування (3 млн ОД 3 рази на тиждень), яке проводиться протягом року.

Як і за інших захворюваннях, на початку лікування інтерфероном-а часто виникає грипоподібний синдром, що купується нестероїдними протизапальними препаратами та корекцією дози препарату. При волосатоклітинному лейкозі, крім того, можливий розвиток імуносупресії, проте необхідність відміни інтерферону виникає дуже рідко.

Інтерферон-аефективний у 60-100% пацієнтів, причому препарат може використовуватись і при рецидиві захворювання. Інтерферон-а достовірно покращує результати лікування: 5-річне виживання за відсутності лікування становить 30%, при хіміотерапії або після спленектомії – 60%, на фоні інтерферону-а – 90%.

Останнім часом доведено високу ефективність лікування хворих на волосатоклітинний лейкозпуриновими аналогами. На відміну від ХЛЛ, найбільший ефект відзначається при використанні пентостатину та кладрибіну. При використанні обох препаратів повні ремісії досягаються у 90-100% пацієнтів, які тривалість зазвичай перевищує 5 років.